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失眠的定义
失眠指睡眠的质和量都不满意的状态，通常指入睡或维持睡眠困难。
操作性定义：
1．入睡困难指就寝后30分钟不能入睡：
2．维持睡眠困难指夜间醒转2次或2次以上：
3．总的睡眠时间不足6小时；
4．多梦，尤其是恶梦频频，醒后不解乏；
5．次日的残余效应，如头晕、困倦、全身无力、情绪不高、注意力不集中、记忆力减退、精力不足等。
42.5%入睡期不同程度延长；
47．1％维持睡眠困难；
45．3％次晨早醒。
失眠的诊断
失眠是一种原发或继发性疾病。该病易被漏诊，仅5％的失眠患者就该问题求医，有70％的患者甚至未向医师提及症状。这就迫切要求临床医师提高失眠的诊疗水平。
另外，还应考虑一些仅以失眠为表现的神经精神疾患。
一般情况问诊
临床症状：
睡眠习惯（患者本人及配偶）；
体格检查及实验室辅助检查。
专项睡眠情况问诊
睡眠日记、睡眠问卷、视觉类比量表（VAS）等；睡眠多导仪；多次睡眠潜伏试验（MSLT）；体动记录仪（Actigraph）；催眠药物使用情况；其他。
睡眠习惯
睡眠参数（睡眠潜伏期、觉醒次数、早醒、睡眠质量等）；失眠发生的频率及持续时间；促发因素；残留效应；
睡眠卫生（午休、睡眠形式和习惯、工作及节假日时的就寝和起床时间等）；既往治疗效果。
睡眠多导仪（PSG）
与睡眠有关的呼吸系统疾病:神经肌肉疾病,淬倒症:睡眠倒错:与睡眠有关的癫痫发作:考虑不安 宁腿综合症(restless
leg syndrome)或其他疾病指导致的周期性肢体运动:
通过PSG诊断的其他疾病。
失眠的治疗
病因治疗是最重要的，必须检查出导致失眠的躯体和心理社会因素。
睡眠卫生教育不可忽视，有时可不化钱就治好失眠。
生物学方法，包括药物治疗与时辰生物疗法（chr.nobiological therapy）心理学方法，包括行为和认知治疗。
失眠的治疗
生物学方法
1．放松技术：
主动松弛疗法、被动松弛疗法、生物反馈疗法、中国民间健身术，如气功、太极拳等、其他松弛技术，如瑜伽等。
2．睡眠限制疗法、使患者睡在床上的时间更有效率。即患者实际睡眠时间与患者睡在床上的时间的百分比至少在85％。
3．睡眠刺激控制疗法：如果躺在床上睡不着，应立即起床，到另一间房间去。
4．时辰生物治疗和光照治疗：用光照来调整褪黑激素的分泌，以治疗失眠。
5．药物治疗：下面重点谈。
心理学方法
主要为认知和行为疗法。
注意睡眠卫生，是很重要的治疗方法。
每天准时起床（包括节假日）；睡在床上的时间不要超过睡眠障碍以前的时间；避免服用对中枢神经有兴奋作用的食物和药物（如咖啡、浓茶、烟酒等）；白天不午睡；起床后进行体育锻炼；入睡前不阅读带刺激性的书报杂志；入睡前温水淋浴；进食按时，晚餐不宜过饱；入睡前做放松活动，如按摩、推拿、静坐、气功等；卧室环境要舒适，避免强光、噪音、温度适宜（18－24摄氏度）。
催眠药物的主要经历了3个发展阶段
1）巴比要类 在20世纪初使用。主要特征包括： 有效，但不诱导生理性睡眠； 产生耐受性和依赖性；
过量时有严重不良反应甚至致死，使用酒精后尤甚： 目前不用。
2）苯二氮卓类在20世纪60年代开始使用。主要特征有：非选择性拮抗GABA－A复合受体，故同时具有镇静、肌松和抗痉挛作用；延长总体睡眠时间，缩短睡眠潜伏期，但改变睡眠结构；不良反应及并发症包括：日间困倦、认知和精神运动损害、失眠反弹及戒断综合征；长期大量使用产生耐受性和依赖性。
3）非苯二氮卓类催眠药物在20世纪80年代出现，其主要特征为：
选择性拮抗GABA－A复合受体，故仅有催眠而无镇静、肌松和抗痉挛作用；不影响健康者的睡眠结构，可改善患者的睡眠结构（资料仅限于唑吡坦和佐吡克隆的临床使用）；治疗剂量内唑吡坦和佐吡克隆很少会产生失眠反弹和戒断综合症。
VfH0推荐的失眠治疗原则
短期间断，最小剂量，理想的安眠药，迅速入睡，保持正常睡眠结构，无残余效应，不影响记忆功能，无呼吸抑制作用，不与酒精或其它药物相互起作用，无依赖现象，无戒断效应（反跳、戒断综合症），非苯二氮卓类安眠药。
现在国内已有三种非苯二氮卓类安眠药：佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆，它们的结构与苯二氮卓类不同，但都有很好的催眠作用。
佐匹克隆国内仿制药的商品名有青而齐、三辰、金盟等；唑毗坦的仿制品有乐坦、诺宾等；扎来普隆的仿制品有安云、百介民、曲宁、瑞晨等。
非苯二氮卓类药物的作用机制
选择性作用于r氨基丁酸／苯二氮卓复合物上的ωl受体
ω1受体：催眠作用
ω2受体：肌肉松弛、抗焦虑、抗惊厥作用
ω3受体：作用至今不明，估计与肌肉松弛作用相关
使r氨基丁酸受体对r氨基丁酸位点A的亲和力得到增强，来自脑的兴奋性冲动得以抑制。
非苯二氮卓类催眠药：佐匹克隆
佐匹克隆为环吡咯酮类结构，分子量388.81， 不溶于水，微溶于酒精，口服吸收快而完全，15－30分钟起效，1.5－2小时达血浆峰值，生物利用度为80％，平均清除半衰期6小时，血浆蛋白结合率45％。在组织中分布较广，可透过血一脑脊液屏障，在唾液中的浓度高于血药浓度。本药可泌入乳汁
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非苯二氮卓类催眠药：佐匹克隆
佐匹克隆在肝内被氧化或去甲基化，代谢产物只有少许活性。代谢受肝酶CYP3A4和CYP2E1的影响，但不抑制酶的活性药物70％以代谢产物形式从尿内排出，10％以原形从尿内排出：高脂肪食物会推迟药物吸收约一小时，但半衰期不变
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非苯二氮卓类催眠药：佐匹克隆
对轻、中、重度肝功能损害的患者服用药物后观察发现轻、中度损害者，药物的吸收与排泄不受影响。重度损害者吸收增加20％，因此应减少剂量对肾功能损害者药物的剂量不需要做任何调整，因为只有10％的药物是以原形从肾脏排出的。
J 非苯二氮卓类催眠药：佐匹克隆
佐匹克隆受肝酶CYP3A4的影响，凡是能抑制CYP3A4的药物，如酮康唑、伊曲康唑、卡马西平等，可增高药物浓度，延长消除时间，合并用药时宜减量卜利福平、阿托平能刺激肝酶CYP3A4活性，使佐匹克隆浓度降低，消除增快，合并用药宜加量。
乙醇可增加药物的中枢抑制作用，用药期间应禁酒或含酒精饮料
非苯二氮卓类催眠药：佐匹克隆
六个与安慰剂的对照研究，共2133例J慢性失眠患者，经过六个月的观察发现药物可以明显缩短入睡时间，延长总睡眠时间。
老年人服用药物，增加吸收42%，延长作用时间一小时，因此应当减少剂量，建议开始剂量为成人量的一半。
非苯二氮卓类药物：佐匹克隆
一组308例成人失眠病例服药六周与安慰剂对照的疗效观察，在四周时评估其疗效，发现睡眠潜伏期、夜间觉醒次数、总睡眠时间都较安慰剂好。
另外，用多导睡眠仪（PSG）观察效果，显示睡眠潜伏期缩短，夜间觉醒时间减少。
非苯二氮卓类药物：佐匹克隆
两项有关老年人失眠的研究，一项为231例，另一项为292例，平均年龄71岁，在服药六周后评估。一组为主观评估，认为睡眠潜伏期缩短，睡眠质量提高，另一组为主观加客观评估，同样发现睡眠潜伏期缩短，总睡眠时间延长
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非苯二氮卓类药物：佐匹克隆
不良反应：
最主要的不良反应为口苦、头晕、头痛，嗜睡、乏力，个别病人有短时间的意识模糊、认知功能减退，但很快就恢复长期服药后突然停药出现戒断症状，如激动、焦虑、震颤、反跳性失眠等
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非苯二氮卓类药物：佐匹克隆
我科曾对佐匹克隆与艾司唑仑对失眠患者的疗效与安全性做过观察。
26例失眠患者采用单盲、自身对照比较观察
男16例，女10例。年龄18－72岁，平均51岁。病程从2个月到20年，平均3年。
先服艾司唑仑每晚2mg，连续服7个晚上，于次晨起床后填写问卷表格。然后停药3天，改服佐匹克隆7．5mg，也连续观察7个晚上。最后把表格集中，进行统计学处理（李舜伟等中国新药杂志1995：4：33－35）
非苯二氮卓类药物：佐匹克隆
我们对两组患者进行入睡时间、睡眠持续时间、夜间醒觉次数、醒后情况、做梦、副作用和对睡眠的评价七个方面进行统计学评估，发现两者的差别无统计学意义
，但是佐匹克隆组12／26例入睡时间缩短，艾司唑仑组只有6／26例缩短：佐匹克隆组4／15例睡眠持续时间在6小时以上，艾司唑仑组则无1例，说明佐匹克隆较艾司唑仑能缩短入睡时间和延长睡眠时间
。
不良反应主要为口苦、头晕、纳差和心慌，均在次晨清醒后发生，持续0.5－1小时消失
唑吡坦的药代学特点：迅速从肠胃道吸收：T田ax＝1.6小时；半衰期短：71／2＝2.5小时；代谢产物无活性；下列人群使用时注意；老年人：剂量减少（Cmax和Tmax增加，但无蓄积作用）；肾功能障碍：无需剂量调整；肝功能障碍：减量使用。
唑吡坦临床药理学
非苯二氮卓类的化学结构
快速起效，短半衰期药物，仅2.4小时
不影响睡眠结构
有利于GABA能传递
唑吡坦特异性选择GABA－A受体复合物的中产生催眠作用的受体亚型
催眠作用远远大于其他药理学作用
极小的依赖及耐受
反复用药不产生蓄积作用
唑毗坦不影响睡眠结构
总结：唑毗坦药理学特性
镇静作用而不是抗惊厥、抗焦虑作用
极少肌肉松弛作用
反复给药，极少出现药理学的耐受性及心理依赖
对BZI受体（含诱导睡眠的 1受体亚型的OABA－A受体）高度亲和对BZ2受体（含具其他药理作用的受体亚型GABA A受体）低或无亲和力德国：上市后不良反应
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扎来普隆药代动力学
扎来普隆口服吸收迅速，食物可延迟药物吸收达2小时，达峰剂量减少35％，但半衰期无变化。血浆蛋白结合率60％。药物主要在肝脏通过乙醛氧化酶和CYP3A4代谢，只有1％以下以原形从尿液排泄。代谢产物无活性。71％从尿排出，17％从粪便排泄。清除半衰期（71／2）1小时。
扎来普隆对睡眠的作用
36名健康志愿者，在醒来前2－5小时内服用5－10mg扎来普隆，对次日的反应时间、注意力、记忆力均无影响。
28名健康志愿者，服5mg或10mg扎来普隆后，对次日的操作能力没有影响。
在临床试验中，服用5mg或10mg扎来普隆2－4周后停药，未看到明显的撤药反应或反弹。
扎来普隆对睡眠的作用
中国临床试验结果
由华西医大牵头，229例失眠患者进行随机、双盲、双模拟、对照试验。
扎来普隆组115例；佐匹克隆组114例。
3天清洗期，第4天开始服药，第8、15天评估，第15天后交叉服药。病人以睡眠量表、总体量表评定疗效。
结果：扎来普隆组有效率78.26％；佐匹克隆组有效率81.58％，P＞0.05
扎来普隆对睡眠的作用
不良反应
扎来普隆组共45／115例（39.13％）有不良反应。主要为口干、口苦、恶心、头痛、食欲下降、视物模第糊等；佐匹克隆组共51／114例（44.74％）有不良反应，P＞0.05反跳
；第15天交叉用药，扎来普隆组不变者为56.48％，佐匹克隆组不变者为53.57％，P＞0.05。
扎来普隆的不良反应
对记忆、学习、精神运动功能的影响极少。有些患者服药后次晨感到头晕、头痛、困倦、乏力，但频度与安慰剂相仿。个别患者出现顺行性遗忘；连续使用数周后可能出现药物耐受；长期服用有潜在的心理依赖和躯体依赖的危险。
扎来普隆与其它药物的相互作用
扎来普隆通过CYP3A4代谢，此肝酶抑制剂如红霉素、西米替丁或酮康唑等可使扎来普隆的浓度水平升高；而此肝酶诱导剂如卡马西平或利福平则可降低扎来普隆的浓度水平。
在服药时要注意药物相互作用，以免引发各种副反应。
扎来普隆服药时注意事项：老年人宜减量服用，最好在上床时服药，服药前避免进食、饮酒和服用其它，止痛药、镇静药，有肝病者、呼吸困难者慎用，妊娠和哺乳期不主张用，服药后驾驶、操作机器宜谨慎。
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